Smestad skole ble åpnet 31. januar 1938. 148 elever og 7 lærere kom flyttende fra Skøyen skole (Sjølyst). Allerede høsten etter økte elevtallet til 260.

Smestad ble sett på som en nymotens, nærmest strømlinjeformet skole. I Aftenposten kunne man lese følgende: ”Fysikken på Smestad skole er et eventyr for nevenyttige gutter”, og ”Skolekjøkkenavdelingen er en rosenrød fremtidsdrøm for småpikene”. I tilknytning til skolekjøkkenet var det for øvrig innredet en liten dagligstue slik at pikene kunne trene seg i å tørke støv, polere møbler og vanne blomster. Skolen hadde også eget tannlege og legekontor.

20. april 1940 ble skolen stengt og omgitt av piggtråd, og 70 tyske soldater flyttet inn. Elevene fikk fra nå av undervisning i private hjem og etter hvert, ved andre skoler. Skolen ble gjenåpnet 21. november 1945. Ved gjenåpningen talte daværende kronprins Olav på vegne av foreldrene. Smestad skole hadde fått sin første kongelige elev, daværende prins Harald.

Småskolebygget sto ferdig i 1958. Fremdeles hadde skolen rene jente og gutteklasser.

Høsten 1969 fikk skolen også ungdomstrinn. Året etter kom en ny utvidelse med gymnastikksal og en rekke spesialrom. Neste utvidelse med flere spesialrom, skjedde i 1975.

21. august 1978 begynte prinsesse Märtha Louise i 1. klasse. Daværende prins Haakon Magnus startet 18. august 1980.

I 1991 flyttet ungdomstrinnet over på Ris skole.

Som følge av ny læreplan startet 6-åringene på skolen i 1997. I den forbindelse startet en del ombyggingsarbeider og oppussing. Skolen har etter dette vært under kontinuerlig rehabilitering, og det har blitt stadig tydeligere at skolen har behov for gjennomgående bygningsmessige endringer. 

Det er vedtatt av Oslo kommune at Smestad skole skal totalrehabiliteres, og stå ferdig i 2029. Reguleringsprosessen har begynt, men alt knyttet til den nye skolen er enda ikke klart.